Gebeliğin son döneminden laktasyonun başlangıcına başarılı bir geçişin önemi açıktır. Periparturient periyod sırasında sağlık problemleri o laktasyon periyodundaki her sığır için yararlı bütün potansiyelleri kolayca silebilir. Süt üretiminin pik düzeye ulaşamamasından kaynaklanan ve laktasyonun devamlılığı açısından potansiyel kayıpların normal şartlar altında transition periyoduna geçilemediğinden kaynaklandığına inanılmaktadır. Periparturient periyod sırasında sütçü sığır manegementi ve beslenmesi konusunda ilgi son yıllarda hızla artmaktadır. Araştırmacılar ve hayvan beslemeciler kritik bu 6 haftanın önemini oldukça iyi tanımaktadırlar.

Metabolizmanın dönüm noktası olan yer karaciğer, gebelik ve laktasyonun desteklenmesinde besin akışının koordinasyonunda  anahtar rol oynar. Gerçekten, karaciğer vücutta her dokunun ihtiyaç duyduğu enerjinin ayarlanmasında ve onların metabolizmalarının düzgün bir şekilde devam ettirilmesinde sorumlu bir organdır. Laktasyonu desteklemek için karaciğerde anahtar metabolik yolların hızlı adaptasyonu sığırın sakin bir geşiş periyodu (periparturient periyod) geçirmesi ile ilgilidir. Her ne kadar gebelikten laktasyona geçiş sırasındaki metabolizmadaki nitel değişiklikler iyi bilinsede, bu adaptasyonların selüler ve ve moleküler özellikleri çok daha az bilinmektedir. Bu konudaki pek çok görüş üzerine yazılan makale vardır.

Laktasyona Hepatik Adaptasyonun Genel Özellikleri

Holstein sığırlarda gebeliğin son 21 gününde tahmini glukoz ihtiyacı 1000-1100 g/gün olarak hesaplanmaktadır, fakat doğumdan sonra hızlı bir şekilde 2500 g/gün’e çıkar. Glukoz gereksinimindeki bu artışın çoğu hepatik glukoneogenesis yoluyla karşılanmak zorundadır. Yapılan araştırmalarda prepartum 11.günde karaciğerden salınan glikoz oranı 1356 g/gün ve postpartum 11. gÜnde ise 2760 g/gün olarak belirlenmiştir. İn vivo olarak karaciğer tarafından sağlanan ya da uzaklaştırılan besin maddelerinin net değişkenliikleri karaciğere, arteriel ve portal kan akış oranına, hücre membranını geçenlerde transfer oranına (transporters ya da gradient konsantrasyonu ile belirlenir) ve karaciğer dokusunun her biriminin intraselüler metabolizma oranına bağlıdır.

Son zamanlara kadar, pereiparturient periyod sırasında karaciğer kütlesindeki ya da kan akışındaki değişiklikler az bilinmekteydi. Bell (1995) karaciğerde fractional proteinlerin sentez oranının prepartum 9. gündeki sığırlara göre postpartum 6. günde önemli ölçüde arttığını bildirmektedirler. Periparturient periyotta karaciğerin hipertrofik olduğu belirtilmektedir. Reynold et al (2000b) gebeliğinin son dönemi ve laktasyonun ilk günlerinde bulunan ve mezbehada kesmi yapılan 36 sığırın viseral doku kütlelerini belirlemişlerdir ve Karaciğer kütlesinin prepartum 21. ve 7. günler ile postpartum 10 ve 21. günlerde sırsıyla 9.0, 8.8, 8.8 ve 9.6 kg olarak tespit etmişlerdir. Doğum gününe göre kuru madde alınımı doğumdan 21 gün önce 11.5 kg/gün, 7 gün önce 12.3 kg/gün, doğumdan sonraki 10. gün 11.6 kg/gün ve doğumdan sonraki 22 günde ise 16.0 kg/gün olarak belirlendi. Böylece kuru madde alınımında %38 artış ve karaciğer kütlesinde ise sadece %9 artış belirlendi. Geçiş periyodundan sonra karaciğer kütlesinde meydana gelen değişikliğin daha büyük olduğu ve bu da sadece artan metabolizma ile açıklanabilir.

Hepatik kan akışının sindirilebilir enerji alınımının artması ile arttığı bilinmektedir. Sonuç olarak, doğumdan sonra kuru madde alınımındaki artışın hepatik kan akışını da artırdığına inanılmaktadır. Reynolds et al. (2000a) sığırlarda hepatik kan akışının prepartum 11. günden postpartum 11. güne kadar % 84 arttığını (1140 L/saatten 2099 L/saate) belirlemişlerdir. Oysa kuru madde alınımı sadece % 44 artmıştır (9.8 kg’dan 14.1 kg/güne). Karaciğer tarafından oksijen kullanımı prepartum 11. günde 1619 mmmol/h ‘dan postpartum 11. Güne kadar 3159 mmol/h olarak %95 artmıştır. Eğer karaciğer kütlesinin 8.8 kg olduğunu ve doğum öncesi 11 gün ile doğum sanrası 11 gün arasında hiç değişmediğini farzedersek, karaciğer dokusunun her gramının günlük metabolik aktivitesinin yaklaşık iki katına çıktığı ve her grama oksijen tüketiminin 4.4 mmol O₂/g dan 8.6 mmol O₂/g’a çıkar. Kan akışı dokunun metabolik ihtiyacından sorumludur, böylece kan akışının da artması muhtemelen dokunun ihtiyacının artmasına bağlıdır. Açıkçası, karaciğerin metabolik gücüdoğumdan sonra hızlı bir şekilde artar. Çünkü kuru madde alınımı artan süt üretimi için ihtiyaç olan besin maddelerindeki artışa göre arkadan gelir. Substrat akışının artışı artan metabolik aktivitenin sadece bir bölümünü oluşturur.

Periparturient Dönemde Hepatik Glukoz Metabolizmasına Adaptasyon

Glikoz ihtiyacına göre tahmini olarak gerekli glikoz mktarı Overton (1998) tarafından modifikasyonuna göre Bell’in yaklaşımları esas alınarak hesaplanabilir. Böyle bir hesaplamanın sonuçları figür 1’de gösterilmiştir. Buna göre glikoz ihtiyacı buzağılama zamanı keskin bir şekilde artmıştır. Sindirim yoluyla sağlanan enerji alınımı gebeliğin son dönemlerinde ihtiyacın üzerindedir, fakat buzağılamadan sonra tahminen 500 g/gün daha azdır. Sindirilebilir enerjiden sağlanan glikoz büyük ölçüde ruminal proprionate’tan üretilen glikozu gösterir. Bu durumda doğum civarında ve doğumdan sonra düşük kuru madde alınımı ile limit düzeyde olabilir. Doğumdan önce tahmini ihtiyacı aşan sindirilebilir enerji alınımından sağlanan glikoz  karaciğerde artan glikoz sentezi ve NADPH₂ sentezi için glikoz kullanımında artışta olduğu gibi kaslarda ve lipogenezisi desteklemede glycerol ile ilişkili olabilir. Bennink et al. doğumdan sonra sığırlarda tüm vücuttaki glikoz oksidasyonunun azalmış olduğunu göstermişlerdir. Glikozun idareli kullanımı (conservation) muhtemelen doğum civarında meydana gelen somatotropin konsantrasyonunda artış ile sürdürülür. Çeşitli araştırıcılar tarafından yapılan çalışmalarda, eksojen somototropin uygulamasının glikozun irrevesible kayıp oranını artırdığı ve tüm vücutta glikoz oksidasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, sindirilebilir enerji alınımından sağlan glikoz hesabı bu zaman sırasında sığırım ta olarak kullanabildiği glikozdan tahmini olarak düşüktür. Periparturient dönemde araciğer tarafından glikoz üretimi tahmini olarak hesaplanmış ve doğumdan sonra 11. Günde olan ve yaklaşık 36.3 kg süt veren bir ineğin günlük hepatik glikoz üretimi 2760 gr olarak hesaplanmıştır. Overtan (1998) tarafından bildirilen ve bu dönemde buluan bir hayvanın tahmini glikoz ihtiyacı ise günlük 2729 gr’dır. Postpartum 22. günde ve süt üretimi 41.9 kg süt veren inegin günlük hepatik glikoz üretimi 3283 gr’a artar. Bu hayvanın tahmini glikoz ihtiyacı da 3121 gr’dır.

Sindirim ile sağlanan tahmini glikoz  ve vücudun tahmini glikoz ihtiyacı arasında yaklaşık 500 g/gün ‘lük fark intestinal olarak absorbe edilen aminoasitlerden ve aminoasitler, lactate, ve gliserol gibi endojen substratlardan glikoneogenesis ile sağlanmak zorundadır. Glikoneogenezise maksimal katkıların proprionat için %32-73, amino asitler için %10-30, laktat için yaklaşık %15 ve gliserolden de sadece çok küçük miktarlarda olduğu tahmin edilmektedir.

Proprionate’dan Glikoneogenesis

Ruminal ve kalın barsak fermentasyonu sırasında üretilen proprionate nicel olarak glukoneogenezis için en önemli substrattır. Proprionatın glikoza dönüştürülmesinde karaciğerin kapasitesinin proprionat sağlanması ile ilgili olduğu görülmektedir. Örneğin, proprionate, bir kontrol dieti ile beslenen düvelerde glukoneogenezizis için korbonunun %43.3’ünü sağlar, fakat sodyum proprionat ile beslenenlerde daha fazla proprionate sağlanması ile glukoneogenezis için karbon katkısının %67.1’e çıktığı görülmektedir. Laktasyondaki sütçü sığırların karaciğerlerinde proprionatın glikoza dönüşün oranınının yüksek konsantre dietle beslenenlerde yüksek kaba yem içeren dietle beslenenlere göre daha büyük olduğunu bildirmektedirler. Bunun yanında, aç bırakılan koyunlarda ve önemli ölçüde yiyecekleri kısıtlanan keçilerde proprionatın glikoza dönüşmesindeki kapasitenin azaldığı bildirilmektedir.

Son verilelere göre proprionat metabolizasının karaciğer tarafından düzenlendiği ileri sürülmektedir. Karaciğerin glikojenik kapasitesinin araştırılması üzerine yapılan bir araştırmada postpartum 1. ve 21. günde karaciğerde proprionatın glikoza dönüşme oranlarının sırasıyla %19 ve 29 olduğu bildirilmektedir. Periparturient period ve laktasyonun ilk günlerinde karaciğer tarafından proprionatın glikoza dönüştürülme kapasitesinin NE_L alımı ile ilişkili olup olmadığı değerlendirilmiş ve prepartum 21. gün ile postpartum 65. günde  önemli bir ilşkiye rastlanmamıştır. Bununla birlikte postpartum 1. ve 21. gün arasında karaciğerin proprionatı glikoza dönüştürme kapasitesi NE_L alınımı (girişi) ile ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak, karaciğerde glukoneogenesis için proprionatın değerlendirilme kapasitesinin negatif enerji balansı ile yakın ilişkili olduğu kanısına varıldı ve bol besin maddesi ilavesinin ve pozitif enerji balansının bu ilişkiyi module edebildiği kanısına varıldı.

Buzağılamadan sonra karaciğerin glukojenik kapasitesinin arttığına dair görüşü indirek olarak diğer veriler de desteklemektedir. Aiello et al. (1984) karaciğerde proprionattan glukoneogenezis oranının laktasyonun 30. gününde laktasyonun 90 ve 180’inci günlerine göre 3 kattan daha fazla arttığını bildirmektedirler. Aynı şekilde laktasyondaki keçilerden izole edilen hepatositlerde proprionattan glikozun sentez oranı laktasyonda olmayan keçilerden elde edilen hepatositlere göre daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

Aminoasitlerden Glukoneogenesis

Pek çok durumda primer glikojenik substrat olmasa da, aminoasitler ruminantlarda glikoneogenezise önemli ölçüde katkıda bulunur. Leucine ve lysine hariç tüm aminoasitler bütünüyle ketojeniktir ve glikoz sentezine net katkı yapabilir, fakat alnine ve glutamine tipik olarak en büyük katkıyı sağlarlar. Alanine ve glutamin birlikte, tüm aminoasitlerin glukojenik potansiyellerinin %40-60’ını oluştururlar. Alanine portal viseradan süzülen herhangi bir aminoasitten daha çok miktarlarda salınır ve organlar arası aminoasit değişimi ile ilgili olarak periferal dokulardan salınan alanin’in  önemli bir kısmı karaciğer tarafından ortadan kaldırılır.

Proprionata benzer bir şekilde, datalar aminoasitlerin glikoza katkısının onların depolarına bağlı olarak oldukça azdır. Lindsay and Williams (1971) farklı dietlerle beslenen çok Sayıdaki koyunların abomasumlarına casein enfüse etmişler ve glikoz sağlanma oranlarının %40 arttığını bildirmektedirler. Hydrolize kazein’in intra-abomasal enfüzyonu yonca ile beslenen koyunlarda glikoz sağlanma oranını sitimüle ettiği bildirilmektedir. Çeşitli araştırıcılar total glikoz üretiminin günlük protein alınımı ile pozitif olarak ilişkili olduğunu bildirmektedirler. Aminoasitlerin fazlası karaciğerde katabolize edilir ve nitrojen üre olarak eksrete edilir. Bu yüzden, glikoneogenesis için aminoasitlerin kullanımı kısmen onların karaciğerdeki depolarına bağlıdır.

Danfaer ve ark yaptıkları bir çalışmada yonca dieti ile beslenen keçilere mezenterik ven yoluyla proprionat ve amino asit vermişler ve glikoz sentezine katkılarını araştırmışlar. Bu araştırmaya göre prorionat verilen grupta glikoz sentezine katkı %62 ve amino asit verilen grupta ise glikoz sentezine katkı %24 olarak bulunmuştur. Bu yüzden glikoz sentezine proprionatların katkısı aminaasitlerden daha büyüktür.

Aminoasitler postpartal periyodun ilk döneminde glikoneogenezisi artırmakla önemli rol oyayabilir. Bell (1995) aminoasit havuzu olarak hizmet eden iskelet kaslarında eriparturient periyodda artan glikoneogenezisi desteklemek maksadıyla mobilize olduğunu ileri sürmektedir. Overton et al. postpartum 1 ve 21 gün arası amino asitlerden alaninin glikoza dönüşme oranının proprionatın glikoza dönüşme oranınından daha yüksek olduğunu bildirmektedir. Prepartum besin maddelerinin alaninin glikoza dönüşmesinde az bir etkiye sahip olduğunu, fakat proprionatın glikoza dönüşümünde bunun tersi olduğu bildirilmektedir.Ayrıca NE_L alımınının alaninin glikoza dönüşümü le ilgili olmadığı da bildirilmektedir. Yapılan bir çalışmada, sürekli beslenen ve idrarla glikoz kaybını artırm için phlorizin uygulanan igdiş edilmiş koçlardan izole edilen hepatositlerde de benzer sonuçlar elde edildi. Alaninin glikoza dönişmesi kontrol grubuna göre %285 idi, oysa proprionatın glikoza dönüşmesi kontrol grubuna göre %166 olarak bulundu.

Glikojenik aminoasitlerin glikoza dönüştürülmesinde artan kapasite glikoza dönüştürülen aminoasitlerin intestinal olarak daha fazla absorbe edilmesi ile sonuçlanabilir. Son veriler aynı zamanda periparturient periyod sırasında glikogenezis için ilave aminoasitler sağlanmasında adaptasyonlar iskelet kasları, deri ve viseral dokularda meydana gelebilir. İdrarda 3-methyl histidine’in creatine oranı , iskelet kası protein degration oranının bir indikatörü olarak kullanılır ve bu oran buzağılamdan sonraki 3 güne kadar 3 katın üzerinde artar ve sonra 7-10 güne kadar prepartal değerlerin yaklaşık olarak 2 katı kadar artar.

Lactate ve Glycerol’dan Glukoneogenezis

Pyruvate carboxylase (PC) aktivitesinin artması aynı zaman da laktat’ın glikoza dönüşümünü de artırır. Bununla birlikte, glikoneogenezis için laktat’ın kullanılması primer olarak karbonun tekrar dönüşmesine bağlıdır. Çünkü dolaşımdaki laktatın çoğu ya periferal dokular tarafından glikoz katabolizması sırasında ya da viseral epitelhial dokular tarafından proprionate’ın kısmi katabolizması ile oluşturulur. Her ne kadar yüksek miktarlarda konsantre dietle beslenen düvelerde glikozdaki karbonun %44’ü laktat tarafından sağlansa da, pereiparturient periyod sırasında normal dietler ile beslenen sığırlarda ruminal fermentasyon ile kaydedeğer miktarlarda laktat üretilemez. Gebeliğin son dönemi sırasında laktat’ın glikoneogenezise katkısının laktasyonun ilk dönemi ile kıyaslandığında büyük olduğuna dair az sayıda veri vardır. Baird et al. laktatın glikoza katkısının laktasyonun ilk günlerinde gebeliğin son dönemine göre daha düşük olduğunu belirlemişlerdir. Mill et al. ‘da bovine karaciğereinde laktat’ın glikoza dönüşme oranının periparturient period sırasında arklı olmadığını bildirmektedir.

Lipid mobilizasyonu sırasında adipoz dokulardan salınan glycerolun tekrar glikoza dönüştürüldüğü bilinmektedir. Fakat bu tekrar dönüşümün laktasyonun hangi aşamasında daha çok meydana gelir. Netice olarak, gliserol sığırların laktasyona adapte olabilmelerinde önemli bir glikojenik prekürsördür. Günde adipoz dokulardan yaklaşık olarak 3.2 kg yoğun trigliserid mobilizasyonu sırasında postpartum 4. günde ihtiyaç olan glikozum maksimum %15-20 sağlanabilir. Belliki, sağlanan gliserol ve onun glikoneogenezise onun potansiyel katkısı tamamen periparturient periyod sırasında her hangi bir zamanda adipoz dokulardan mobilizasyon miktarına bağlıdır. Doğumdan sonra orta derecede yağ mobilizasyonu olugu zaman, gliserol maksimum olarak glikoz ihtiyacının sadece %2-5’ini karşılayabilir. Bu yüzden, diet durumu adipoz dokulardaki mobilizasyonun azalması ya da artmasında laktasyonun ilk günlerindeki gliserolün glikoneogenesise katkısını artracak ya da azaltacaktır.

Glikoneogenesis’in Endokrin Regülasyonu

Periparturient sütçü sığırların karaciğerinde glikoneogenezisin artırılmasında göze çarpan hormonlar insülin, glukagon, somatotropin ve kortizoldür. Glukoneogenezisin endokrin kontrolü son zamanlarda yeniden incelenmektedir. Buzağılama zamanı somatotropin konsantrasyonunda belirgin bir artış meydana gelir. İnsülin doğumda keskin bir şekilde pik yapar. Fakat postpartum dönemde prepartum dönemden daha düşüktür. Oysa glukagon temel olarak değişmeden kalır. Pocius ve Herbein (1986) somatotropin uygulanan laktasyondaki sığırların karaciğerlerinde proprionatın glikoz ve CO₂’e dönüşümünde artma olduğunu bildirmektedirler. Aynı araştırıcılar bu sağırlarda alaninin karaciğerde glikoz ve CO₂’a dönüşümünde hehangi bir değişiklik olmadığını bildirmektedirler. Benzer şekilde Knapp et al. somatotropin uygulanan sığırların karaciğerlerinde kontrol grubu ile kıyaslandığında proprionatın glikoza dönüşüm oranının yaklaşık olarak iki kat olduğunu belirlemişlerdir. Alanine, aspartate ve glutamate’nın karaciğerde glikoza dönüşüm oranlarının prprionata göre daha düşük olduğu ve somatotropin uygulaması ile bunun değişmediği belirlenmiştir. Bunun aksine, Liesman et al (1995) bovine growth hormon-releasing faktör ya da somatotropin uygulanan sığırların karaciğerlerinde proprioate’ın glikoza dönüşüm oranlarının kontrol grubuna göre değişmediğini tespit etmişlerdir.

Ruminantlarda glukagon glikoneogenezisi direk olarak etkiler. Glukagonın  buzağı, laktasyondaki ve laktasyonda olmayan koyunardan elde edilen kültültür hepatositlerde proprionatın glikoza dönüşümünü stimüle ettiği belirlenmiştir. Brockman and Bergman (1975) koyunlara intravenöz glukagon enfüzyonunun aminoasitlerden köken alan glikoz oranını değiştirmeden glikozun sentez oranını artırdığını göstermişlerdir. Bundan başka, alanininin glikoza dönüştürülme oranını artırdığı belirlenmiştir.  Portal dolaşıma glukagon infüzyonu alanine, glycine, glutamine, arginine, asparagine, threonine, serine ve lactate’ın hepatositler tarafından alınmasını sitimüle eder. Ilginçtirki laktasyonun ilk günlerinde bulunan sığırlara glukagon infüzyonu pyruvate carboxylase (PC) için mRNA’nın hepatik konsantrasyonlarını artırır.

Bunların tersine, insülin de glikoneogenezisi azaltır. Koyunlara intravenöz olarak insülün infüzyonu glikozun sentez oranını azaltır, fakat roprionattan köken alan glikoz oranını artırır. Bu insülin tarafından sebep olunan periferal dokuların aminoasit alımlarının artması ile sonuçlanır. Bu sebeple de glikoz sentezi için aminoasitlerin kullanılabilirliği azalır. Bu hipotezi desteklemede, ratlarda glikozun simültanöz infüzyonları ile insülin enfüzyonu pyruvate, alanine, lactate, glutamine ve glycerol’ün karaciğerde ortan kaldırılmasını azaltan euglycemia’nın devam etmesini sağlar. Aksitaktirde, insülin ilavesi buzağılaradan izole edilen hepatosit monolayer kültürlerinde proprionatın glikoza dönüşümünü değiştirmez.

İnsülinin glukagonun etkilerine güçlü bir şekilde zıt davrandığı bilinmektedir. Bovine hepatosit kültürlerinde kronik insülin tedavisi laktattan glikoneogenezisi sitimüle etmek için glukagonun yeteneğini azaltır. Laktasyondaki sığırlara glukagon infüzyonu insülinin sekresyonunda artma ile sonuçlanır. Araştırıcılar, glukagonun tek başına phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) için mRNA’yı sitimüle ettiği, fakat aynı zamanda insilün sitimilasyonu ile de glukagonun sitimülatör etkisini bloke ettiği ve gerçekten PEPCK mRNA da büyük miktarlarda azalmayla neticelendiği sonucuna vardılar. İnsülin konsantrasyonundaki varyasyon glukagona oranla daha sürekli kalır. Muhtemelen bu da glukoneogenezisin ayarlanmasında anahtar bir rol oynar. İnsülinin primer etkisi laktat, alanin, glutamin ve gliserolün hepatik alımlarının azaltılması ve laktatın ( ya da pyruvat vasıtasıyla giren diğer substratların) glikoza dönüşümünü azaltmada rol oynar. Bu nedenle, doğumdan sonra artan somatotropin konsantrasyonları ve insülinin glukagona göre oranının düşmesi proprionattan glikoneogenezisi artırmaya ve aynı zamanda düşük insülin glikagon oranı alanin ve laktat gibi pyrivate yoluyla giren substratlardan glikonegenezisi artırmaya neden olur.

Glkokortikoidler, her ne kadar bir çok vakada paradoksik etki gösterse de, genellikle glikojenik proseslerin değerlerini artırır. Örneğin, laktasyonda ve laktasyonda olmayan sığırlara glikokortikoid uygulanması plazmada glikoz konsantrasyonunu artırır ve karaciğerde de alanin konsantrasyonunu artırırlar. Bu değişikliklere, karaciğerde pyruvate carboxylase aktivitesinde azalma, glucose-6-phosphatase aktivitesinde artma ve fructose-1.6-diphosphatase aktivitesinin değişmeden kalması eşlik eder. Kortizol konsantrasyonu sütçü sığırlarda doğumdan önceki son 3 günde artmaya başlar, doğum zamanı keskin bir şekilde pik yapar ve normal olarak laktasyonun ilk 3-5 günü azalarak prepartum değerlerine yaklaşır. Bu kısa ömürlü kortisol sekresyonunun postpartal periyodun ilk günlerinde glikonegenezisi artırmada rol oynayıp, oynamadığı bilinmemektedir. Glikoneogenezis için hepatik kapasitenin buzağılamadan sonra birinci güne kadar değiştiği bilinmektedir. Glikoneogenezis ile ilgili diğer birço adaptasyon muhtemelen kuru periyodun sonuna doğru çeşitli zamanlarda başlar. Doğumdan 21 gün önce enerji ve karbonhidrat alımının artırılması görüşü dünyada yaygın şekilde kabul görmektedir ve bunun doğum civarında adipoz dokulardan NEFA salınımını suprese ettiği, başka bir değişle karaciğerde trigliserid akümülasyonunu azaltmada ve insülini konsantrasyonunu artırmada bir  metod olarak kabul görmektedir. Her ne kadar bu pratik glikoneogenezis için substratı artırsa da, glikoneogenic kapasiteye etkileri daha da problemli olabilir. Diğer bir değişle, proprionat üretiminin artması ve sindirilebilir enerji proprionattan glikoneogenezis için kapasiteyi artırır. Başka bir ifade ile, insülinin artması laktat ve alaninden glikozun sentez kapasitesinin artmasını bloke eder.

Periparturient Dönemde Hepatik Yağ Asit Metabolizmasındaki Değişiklikler

Diğer dokulardaki glikoz sentezinde karaciğer tarafından sağlanan servis fonksiyonuna karşılık, uzun zincirli yağ asitlerinin hepatik metabolizması ile karaciğerin kendisine enerji sağlanmasında direk öneme sahiptir. Bunun yanında, glikoz metabolizmasına benzer bir şekilde karaciğer aynı şekilde uzun zincirli yağ asitlerinin pek çok doku tarafından kullanılabilmesini sağlayan suda eriyen yakıtlara (keton cisimleri) dönüştürülmesinde servis fonksiyonu olarak rol oynar. Periparturient fatty liver ile ilgili araştırmalar son 20 yılda oldukça yoğunluk kazanmıştır. Bununla birlikte, bu odaklanmada (yoğunlaşmada) karaciğer ve diğer dokular için enerji sağlanmasında uzun zincirli yağ asitlerinin hepatik metabolizmalarının bir çok önemli kısmı yeteri kadar incelenmemiş olabilir.

Sütçü sığırlarda karaciğer fonksiyonları için enerji sağlamak için okside olan primer karbon kaynakları iyi bilinmemektedir, fakat bu kaynakların başlıcalarının uzun zincirli yağ asitleri, laktat, butyrat, valerate ve dallı zincire sahip uçucu yağ asitleri ve amino asit katabolizmasından elde edilen acetyl-coenzyme A (CoA) olduğuna inanılır. Periparturient periyottaki sığırlar için karaciğere geçen substratların net değişkenliği ile ilgili veriler henüz yeterli değildir. Reynold et al (1988) postpartum 4. haftada bulunan sığırların karaciğerleri tarafından net NEFA alınımının 60.8 mmol/h ve arteriel NEFA konsantrasyonunun ise 328 mM olduğunu belirlemişlerdir. Çeşitli araştırıcılar tüm vücuttaki NEFA’nın yalaşık %26’sının karaciğer tarafından alındığını bildirmektedirler. Laktasyonun 4. haftasında ATP şelillenmesi ile ilişkili O₂ kullanımı %20’den 60’lara çıkar ve bu dönemde karaciğer tarafından alınan NEFA’nın büyük çoğunluğu ATP üretimi için kullanılır. Butirat, valerate, dallı zincire sahip uçucu yağ asitleri ve laktat geriye kalan enerjiyi aminoasit katabolizmasına ihtiyaç kalmadan sağlarlar. Okside olabilir substrat için karaciğerin sentral sinir sistemine ihtiyacın olup olmadığı ve bu ihtiyacın karşılanmasında adipoz dokulardaki lipolizisin artmasında sentral sinir sisteminin direk katkısının bulunup bulunmadığı sütçü sığırlarda yeteri kadar araştırılmamıştır.

Buna mukabil (diğer taraftan) karaciğerin NEFA alımı ve ATP ihtiyacı arasında imbalans doğumda fat infiltrasyonunun hızlı gelişmesinde önemli bir faktör olabilir. Doğuma yakın zamanda kateşolaminlerin salınması ve sempatik sinir sisteminin aktivitesindeki artışa neden olan hormonal değişiklikler lipolizisi tetikleyerek doğumda NEFA konsantrasyonunun çok büyük ölçüde artması ile sonuçlanır. Bu dönemde NEFA konsantrasyonu sıklıkla 1000 mM’u aşar. Günlük 31.9 kg süt veren ve laktasyonun 4. haftasında bulunan sığırlarda hepatik NEFA alımları 60.8 mmol/h dir. Buzağılama zamanında karaciğerin enereji harcaması (oksijen kullanımı) tahminen gebeliğin son zamanlarına benzer, bu nedenle enerji gereksinimine katkıda bulunmak için ihtiyaç olan NEFA’nın miktarı 60.8 mmol/h’den daha az olabilimektedir. Hatta farzedilirki, bu örnekte, buzağılama zamanında NEFA oksidasyonunun oranı 60.8 mmol/h, 79.2 mmol/h (140-60.8), ya da 525 g/d NEFA esterleşme için kulanılabilmektedir. Böylece, trigliseridin 583 g (yağ asitlerinin %90’ı) bir günde karaciğerde üretilebilmektedir. Eğer karaciğerin ağırlığı 8.8kg ise hepatik trigliserid içeriği  %6.6 U/gün’e kadar artabilmektedir.

Ketogenezis

Nonruminant türlerinin bir çoğundaNEFA’nın keton cisimlerine hepatik dönüşümleri yetersizlik sırasında glikoz ihtiyacını karşılamak için bir strateji olarak düşünülür. Her ne kadar, glikozun oksidatif kullanımı genellikle sütçü sığırlarda nonruminantlarda daha düşüktür. Benzer adaptive prosesler glikozun oksidasyonunda daha fazla azalma ile transition periodundaki sığılarda da meydana gelebilir. Örneğin, Bennink et al. buzağılamadan sonraki 10. günde buzağılamadan önceki 7. güne göre glikoz oksidasyonunda belirgin azalmanın olduğunu bildirmektedirler. Keton cisimleri kalp, böbrek, iskelet kası, meme bezleri ve ruminantgastrointestinal kanalları tarafından okside edilebilir ve memede yağ asidi sentezinde substratlar olarak görev alabilirler. Bu yüzden, transition periyod sırasında ketogenezisin artması glikoz prekürsörlerinini yetersiz alındığı durumlarda kompezasyon için ilave bir strateji  olabilir.

Respirator kontrolün klasik prensiplerine göre substrat oksidasyonu ve ATP sentezi hücre içerisindeki endergonik reaksiyonlar için ATP ihtiyacının daha hızlı bir şekilde sağlanması için devam ettirilir. Bu nedenle yüksek oranlarda NEFA alındığı durumlarda mitokondrial b-oksidasyon ve ketogenezis hücrelerin ihtiyacı olan ATP’den dolayı zoraki devam ettirilir. Bu konsept ratlarda izole edilen karaciğer hücrelerinde “ters elektron transportu’nun” ortaya çıkarılması ile problemli bir hal almıştır. Bu araştırıcılar asetil-CoA’nın CO₂’e oksidasyonunun tercihan ATP sentezi ile birleştiğini, fakat asetil-CoA’in b-oksidasyonla üretiminin zorunlu olarak ters elektron transportuna bağlandığını tartışmaktadırlar. Bu proses, b-hidroksibütiratın asetoasetataredüksiyonu aşamasında b-oksidasyonun falvini bağlama adımında siklustaki ekivalantların azalması olarak teorize edilir ve daha sonra elektron transport zincirinde ısı olarak enerjinin dağılması ile asetoasetata tekrar okside edilir. Bu nedenle, ketogenesisin thermogenic bir proses olduğu ileri sürülmektedir ve işte uzun zincirli yağ asitlerinin ATP üretiminin çok düşük olduğu ya da olmadığı durumlarda bile keton cisimlerine metabolize olabilmelerini devam ettirdikleri ileri sürülmektedir. Ruminantlarda böyle bir proses ortamda NEFA konsantrayonun arttığı durumlarda sığır hepatositlerinde oksidasyon oranının niçin artarak devam ettiğini açıklamaya yardım edecektir. Bununla birlikte, bu teoriyi destekleme gerçekleşmemiştir ve invivo olarak önemi ratlarda tam olarak açık değildir. Bunun yanında, hepatik ketogenezisin arttığı durumlarda asetoasetatın b-hidroksibütirata oranı da artar ve bu nedenle de bu mekanizmanın ruminantlarda uygulanabilirliği de muhtemel görünmemektedir. Glutamate dehydrogenase reaksiyonu gibi diğer yollar gerekli olabilir.

Son zamanlarda bir protein olan UCP-2, rodentlerin kahverengi adipoz dokularından ziyade diğer dokularda identifiye edilmiştir. Bu proteinin aktif ketogenezis sırasında enerji dağılımı ile ilgili olduğu varsayılmaktadır. Fakat doğrulanması ile ilgili veriler henüz yeterli değildir. Periparturient sütçü sığırlarda bu ve benzeri proseslerin araştırılması ketogenezis ve laktasyonal ketozisisin mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına neden olmaktadır.

Yağ Asid Oksidasyonu

Doğum zamanında sütçü sığırların karaciğeri adipoz dokulardan belirgin miktarda mobilize olan NEFA ile karşıkarşıya kalır. Periparturient periyod sırasında karaciğerdeki çeşitli derecelerde yağ infiltrasyonu çeşitli durumlarda laktasyona adaptasyonlara ile birlikte görülür. Karaciğere gelen substratlardan başka, karaciğerin metabolik kapasitesindeki adaptasyonlar invitro olarak karaciğer slice’larında ortaya çıkarılmıştır. Palmitat etabolizması için total kapasitenin fizyolojik durum ve enerji balansını izlediği görülmektedir; palmitate kullanımı (nmol/[hx g wet weight] nonlaktasyondaki sığırlar, laktasyonun ilk günlerinde bulunan sığırlar ve 7 gün aç bırakılan nonlaktasyondaki sığırlar için sırasıyla 547, 477 ve 430 olarak belirlenmiştir. Bunun yanında, Total palmitate alım oranı enerji balansı ile ters olarak oksidasyonun arttığıdır (23.6, 40.7, ve 66.3% nonlaktasyon, laktasyonun ilk günleri ve aç bırakılan nonlaktasyondaki sığırlar için sırasıyla), oysa esterleşme oranı azalır (76.2, 59.3 ve 33.9 % sırasıyla). Uzun süredir yapılan çalışmalar kıyaslandığında, oksidasyon ve esterleşme oranları transition periyoddta bulunan sığırlar için yapılmamıştır.

Karaciğer homogenatlarında total palmitate oksidasyonu postpartum ilk günde prepartum 21. güne göre yaklaşık %12 daha büyüktür. Donmuş araciğer dokularından hazırlanan mitokondrilerde total carnitine palmitoyltransfrase aktivitesinin postpartum ilk günde prepartum 21. güne göre %49 daha büyük olduğu belirlenmiştir. Aktivite postpartum 21. günde  halen %27 daha büyüktür, fakat CPT aktivitesi postpartum 65. güne kadar  prepartum değerlerine geri döner. Carnitinin hepatik konsantrasyonu, CPT-1 doğum civarında büyük ölçüde artar. Karaciğerde artan karnitin muhtemelen doğum civarında iskelet kas proteinlerinin mobilizasyonlarının arttığını gösterir. Bu durumda carnitin prekürsörü trimethyl-lysine salınır.

Muhtemelen en önemlisi artan CPT-1 aktivitesinin, malonyl-CoA konsantrasyonudaki  ve CPT-1’in malonyl-CoA inhibisyonuna hassasiyetini içeren değişikliklerin regülasyonudur. Maloniyl-CoA konsantrasyonu ruminantlarda insülin ve glukagondaki değişikliklerden sorumludur. Rodentlerde yapılan çalışmalarda, CPT-1’in malonyl-CoA’ya karşı inhibisyon hasasiyetinde azalmayı insülinde azalma takip eder, bu durum gücünü daha da artırır ve  mitokondriler içerisine NEFA transportunu artırır. Periparturient periyod sırasında bovin CPT-1’in malonyl-CoA’ya hassasiyetindeki muhtemel bir değişiklik bildirilmemiştir.

Hepatik ketogenezis 1) karaciğere substrat (NEFA) tedariki, 2) asetil Co A üretimi için mitokondriler içerisine fatty acyl-CoA girişini kolaylaştırmada CPT-1 aktivitesi 3) 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase (HMG-CoA synthase)’nın intramitokondrial aktivitesi ile düzenlenir. Bu durumlar asetil CoA’ların keton cisimlerine dönüşümünde regülatör adımlardır. HMG-CoA synthase succinyl-CoA’ya karşı succinylation yoluyla inaktive edilir ve böylece sitrik asit siklusu içerisine anaplerotic karbon ilavesinin bir sensoru olarak hizmet eder. Bu yüzden, sütçü sığırlarda aşırı proprionate ilavesi mitokondrilerde succinyl-CoA hacmini büyük boyutlarda artırır, bu suretle HMG-CoA synthase inhibe edilir. Aynı zamanda bunun tersi de doğrudur, Yetersiz proprionate katkısı, HMG-CoA synthase ve onun daha sonraki aktivasyonunda desuccinyllationuna izin vererek mitokondrilerde succinyl-CoA konsantrasyonunu azaltır. Bu mekanizma muhtemelen laktat ya da alanin’den aktif glikoneogenezis sırasında ketogenezisisn substantial oranına izin vererek pyruvat vasıtasıyla karbon ilavesi ile etkilenmez. Periparturient periyod sırasındaki HMG-CoA synthase aktivitesindeki değişiklikler belilenmemiştir.

Bugün de halen geçerliliğini koruyan bir hipotezde, periparturient periyod sırasında negatif enerji balansı, glikoneognezisin yüksek oranda devam etmsini sağlayarak ketogenezisi artırır. Çünkü cytolosolic glikoz sentezi için mitokondrial sitrik asit siklusundan karbon alınması mitokondrialardaki axaloacetatı tüketir. Bu fikre göre, yetersiz oxaloacetate sitrik asit siklusunda yanma için NEFA oksidasyonundan asetil CoA ile kombine olmak için kullanılmaktadır; bu nedenle haddinden fazla asetil CoA keton cisim sentezine yönlendirilir. Mitokondrial b-oksidasyon ve ketogenezisin regülasyonunun anlaşılmasının artması ile birlikte pekçok sebep çürütülmüştür. İlk olarak, gerçekte ruminantlarda NEFA’nın b-oksidasyon oranı CPT-1 ile kontrol edilir. İkincisi, oxalasetat büyük bir olasılıkla mitokondrialarda düşük konsantrasyonlarda devam ettirilir. Bu primer olarak NEFA oksidasyonu sırasında yüksek NADH/NAD oranına katkıda bulunur, bu durum cytosolda malate olarak karbonun efflux’unu çoğaltır. Üçüncüsü, NEFA’nın b-oksidasyonu asetil CoA üretir, bu durum mitokondrialarda oxaloacetate konsantrasyonunun devam edebilmesini sağlayan PC’nin (pyruvate carboxylase) bir aktivatörüdür. Dördüncüsü, NEFA oksidasyonu sırasında yüksek NADH/NAD oranı citrate formasyonu için oxaloacetate yetersizliğinden ziyade, sitrik asit siklusunda dehydrogenase reaksiyonlarını reaksiyonlarını inhibe eder. Son olarak ta mitokondrilerde düşük succinyl-CoA konsantrasyonu daha önceden de belirtildiği gibi HMG-CoA synthase’i aktive eder.

Karaciğerde b-oksidasyonun alternatif bir yolu peroxisome’lar içerisinde bulunur. Mitokondrial b-oksidasyona yardımcı bir yol olduğu farzedilen peroxisomal yol NEFA’nın hepatocellular influxunun arttığı sırada harekete geçer.

Gelen Aramalar:

EKLENME TARİHİ

Bu haber 14 Eylül 2010, 22:24 tarihinde eklendi.

KATEGORİ

Hayvan Besleme

OKUNMA

Bu Haber 266 Kez Okunmuş..

PAYLAŞ

YORUM YAZIN